导读 ⭐
Introduction
19世纪，美国外科医生威廉·科利（William Coley）观察到部分癌症患者在发生细菌感染后肿瘤会缩小甚至消退，基于此，他尝试使用灭活的细菌混合物（即“Coley's toxins”）来激发患者的免疫系统以治疗肿瘤，这是肿瘤免疫治疗的早期尝试。20 世纪中期， F. Macfarlane Burnet和 Lewis Thomas 提出“免疫监视”理论，为免疫系统识别并清除肿瘤提供理论基础。随后，IL-2、IFN-α 等细胞因子疗法在 1980–1990 年代获批，拉开了现代免疫治疗的序幕。21 世纪以来，肿瘤免疫治疗迎来革命性突破。2011年，基于詹姆斯·艾利森（James P. Allison）对CTLA-4分子的研究，首个免疫检查点抑制剂Ipilimumab获批上市，开启了现代肿瘤免疫治疗的新阶段。紧随其后，本庶佑（Tasuku Honjo）发现的PD-1通路及其抑制剂，在多种癌症治疗中显示出显著且持久的疗效，使得免疫治疗的地位空前提升。这两位科学家因他们的杰出贡献共同在2018年荣获诺贝尔生理学或医学奖。除了免疫检查点抑制剂，CAR-T细胞疗法等在血液肿瘤领域也取得了重大成功。从科利的初步观察到现今的精准免疫治疗，肿瘤免疫治疗已成为癌症治疗体系中不可或缺的一部分，并持续为患者带来新的希望。
然而，临床应用中，仍有大量的患者不能在肿瘤免疫检查点抑制剂治疗中获益。靶向先天免疫系统被认为是提升检查点抑制剂疗效的关键方向之一，天然免疫激动剂（如 TLR 激动剂、STING 激动剂）正逐渐成为继抗体与细胞治疗之后的重要力量。它们通过强烈激活树突状细胞、巨噬细胞等细胞内的先天免疫信号通路，迅速诱导多种炎症因子和趋化因子的产生，从而增强抗原呈递、促进 T 细胞的活化和浸润，促进特异性抗肿瘤免疫反应的建立。许多优秀的实验室和药企正积极针对TLR3/7/8/9 和 STING 等经典先天免疫受体开发小分子激动剂，尽管这些分子在临床前动物模型中表现出显著的抗肿瘤效果，但它们在现实临床研究中尚没有取得理想的结果，新的突破性靶点亟待探索。
邵峰实验室在病原-宿主相互作用和先天免疫识别领域有着深厚的积累。2018年，邵峰实验室周平博士和佘杨博士揭示了α-kinase 1 (ALPK1) 可以直接识别细菌代谢产物ADP-Heptose（二磷酸腺苷庚糖，ADP-Hep）。ALPK1结合ADP-Hep后启动其激酶活性，快速的磷酸化底物蛋白TIFA，随后被磷酸化的TIFA发生寡聚并招募TRAF6，通过信号级联传递和放大，最终强烈地激活NF-κB和MAPK等信号通路，驱动一系列促炎细胞因子和趋化因子的产生。ALPK1–TIFA–NF-κB这一通路在宿主抗细菌免疫中发挥着重要作用。实验发现，细胞外的ADP-Hep可以高效的跨过细胞膜，激活细胞质中的ALPK1，那么如果在荷瘤小鼠体内激活这条免疫通路，能否启动抗肿瘤免疫呢？
2025年12月10日，色情网站
/色情网站
邵峰实验室在《Nature》上发表了题为“Agonists for cytosolic bacterial receptor ALPK1 induce antitumour immunity”的研究成果。继TLR和STING激动剂后，该研究首次提出激活胞质模式识别受体ALPK1能够诱导高效的抗肿瘤免疫反应，并展示其作为免疫治疗新靶点的潜在应用价值。
研究伊始，承接先前的工作，研究团队发现，给小鼠注射ADP-Hep，或用ADP-Hep体外处理小鼠BMDM、人PBMC细胞，均可检测到CXCL10、CCL2等多种细胞因子和趋化因子的转录上调及分泌增加。随后，研究人员在多种小鼠肿瘤模型（B16F10-OVA黑色素瘤、MC38结肠癌、Hepa1-6肝细胞癌等）中发现，瘤内注射ALPK1的天然激动剂ADP-Hep能够有效抑制肿瘤的生长。在ALPK1基因敲除（Alpk1-/-）小鼠中ADP-Hep的治疗效果完全消失，说明这一抗肿瘤效果依赖于小鼠自身的ALPK1。值得注意的是，研究团队观察到，携带ALPK1 功能获得性突变T237M（该突变与自身炎症性疾病ROSAH综合征相关）的小鼠，即使未接受任何药物干预，其肿瘤生长速度也显著低于野生型对照。这一系列动物实验结果以及遗传学证据，证明了ALPK1激活能够在体内诱导有效的抗肿瘤反应。
图1
ALPK1 激活驱动小鼠抗肿瘤反应
然而，天然的ADP-Hep作为药物分子存在明显短板：磷酸键和磷酯键在血清中易被水解，稳定性不佳。为了解决这些问题，邵峰实验室与李超实验室合作进行了药物化学优化，李超博士和李玉玺博士设计合成了一系列ADP-Hep衍生物。其中，将腺苷替换为尿苷并引入硫代磷酸修饰的UDSP-Heptose（UDSP-Hep）脱颖而出。在细胞的NF-κB报告基因实验中，UDSP-Hep激活ALPK1的半数有效浓度（EC50）低至0.0423μM，比天然的ADP-Hep强约50倍。在体内和体外实验中，UDSP-Hep都展示了良好的稳定性和更强的生物学活性。
图2
ALPK1 激动剂ADP-Hep与UDSP-Hep的化学结构比较
随后，研究人员使用激动活性更强的UDSP-Hep进行进一步研究。在多种皮下及原位小鼠肿瘤模型中，低剂量的UDSP-Hep即可引起肿瘤的生长抑制或清除。此外，研究还证实UDSP-Hep在ALPK1人源化小鼠模型中也有效，提示其未来应用于临床患者的潜力。同时，UDSP-Hep还能在清退原发肿瘤的基础上，诱导产生持久且具有保护性的免疫记忆。在Hepa 1-6肝癌模型中，初次经UDSP-Hep治疗痊愈的小鼠，在365天后再次接种2倍剂量的同种肿瘤细胞时，能完全抵抗肿瘤的生长，这表明治疗成功建立了长时间的系统性的免疫记忆。UDSP-Hep还展现出显著的“远端效应”，即仅注射一个肿瘤病灶，就能引发全身性抗肿瘤免疫，使远处未注射的肿瘤也受到抑制。
图3
ALPK1 激动剂UDSP-Hep抑制肿瘤生长并诱导产生免疫记忆
研究团队还发现，UDSP-Hep与现有免疫检查点抑制剂有强大的协同疗效。在MC38结肠癌模型中，UDSP-Hep与抗CTLA-4或抗PD-1抗体联用，疗效远超任一单药，显著延长小鼠生存期，联用组近70%的小鼠获得长期生存。更为关键的是，在对免疫检查点抑制剂治疗不敏感的“冷肿瘤”B16F10黑色素瘤模型中，UDSP-Hep与抗PD-1或抗CTLA-4抗体联用产生了显著的肿瘤抑制。这提示，ALPK1激动剂有望将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，扩展免疫治疗的受益人群。
为深入揭示UDSP-Hep的作用机制，研究团队进一步对肿瘤和肿瘤引流淋巴结（tdLN）进行了系统的免疫学分析和探索。抗体中和实验及基因敲除小鼠模型显示，UDSP-Hep的抗肿瘤效果依赖于CD8+ T细胞 、经典1型树突状细胞（cDC1s）和巨噬细胞，同时也依赖于CXCL10和CCL2两种趋化因子。骨髓移植实验表明，造血细胞的ALPK1在UDSP-Hep发挥抗肿瘤功能的时候是必须的。
机制上，UDSP-Hep能够增强cDC1对肿瘤特异性CD8+ T细胞的交叉提呈和活化。UDSP-Hep处理后，cDC1s表面CD80、CD86、CD40等共刺激分子表达上调，体外实验中，低浓度的UDSP-Hep就能够激活cDC1，完成抗原提呈及对naïve CD8+ T细胞活化的过程。过继性T细胞转移实验直接证明，经过UDSP-Hep治疗的小鼠肿瘤淋巴结中，肿瘤特异性CD8+ T细胞具备更强的抗肿瘤能力。通过单细胞测序和流式分析技术，研究人员发现，UDSP-Hep处理后的肿瘤微环境向促炎和抗肿瘤的状态转变。尤为关键的是，UDSP-Hep治疗使肿瘤内终末耗竭（Ttex）CD8+ T细胞的比例降低，同时增加了祖细胞样耗竭（Tpex）CD8+ T细胞的比例，这些数据提示肿瘤浸润CD8+ T细胞能够产生更强且更持续的抗肿瘤效果。
最后，研究人员将ALPK1、STING和TLR7/8/9三类天然免疫受体进行了全面的比较，发现ALPK1作为肿瘤免疫调节治疗靶点具有显著的差异化优势：1）ALPK1及TIFA在免疫及非免疫细胞（包括肿瘤细胞）中有着广泛的表达，而TLR7/8/9仅表达于造血/淋巴样细胞，STING在非免疫细胞中表达相对较低，提示ALPK1激动剂可以作用于更广泛的细胞类型；2）三种受体激活产生的转录谱和细胞因子谱存在明显差异。值得注意的是，在PBMC中，TLR7和STING激动剂诱导产生CXCL10的效应在剂量达到峰值后下降，而UDSP-Hep表现出正常的剂量效应。与此同时，UDSP-Hep诱导IL-6和TNF-α（潜在毒性因子）的能力显著低于TLR7和STING激动剂，提示其具有不同的作用机制及更优的安全性特征。3）UDSP-Hep能直接作用于B16F10-OVA肿瘤细胞，与IFNγ协同增强肿瘤细胞MHC I类分子的抗原呈递，而STING激动剂ADU-S100无此效果；4）已有多项研究表明STING激动剂会直接导致T细胞死亡，经检测，UDSP-Hep在有效激活T细胞的同时，不引起明显的T细胞凋亡。5）UDSP-Hep和STING激动剂或TLR7/8激动剂联用能够展现出更强的抗肿瘤作用，相较于STING激动剂，UDSP-Hep能诱导更高比例的肿瘤特异性记忆CD8+ T细胞产生。这提示ALPK1激动剂与STING和其他免疫激动剂的机制上有多方面不同。
图4
UDSP-Hep诱导潜在毒性因子的能力显著低于TLR7和STING激动剂
综上所述，该研究首次系统性地研究了ALPK1信号通路在抗肿瘤免疫中的作用，并展示出ALPK1激动剂的以下特征与优势：强大的先天免疫刺激能力，促进肿瘤抗原呈递与适应性免疫激活，与检查点抑制剂协同放大疗效，有望克服STING/TLR激动剂的部分不足。这些发现为癌症免疫治疗提供了一个全新的方向，并为ALPK1激动剂的未来临床转化奠定基础。
色情网站
邵峰实验室的田笑影博士和博士研究生刘佳琪为本文第一作者。论文的其他作者还包括色情网站
李超实验室的李玉玺博士，邵峰实验室的王玉鹏博士、博士研究生罗袁涵宇、何华斌博士、佘杨博士，色情网站
代谢组学中心马燕博士，中科院生物物理所丁璟珒博士，中山大学肿瘤防治中心周平博士和色情网站
李超博士。邵峰博士为本文的通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院战略先导科技专项、中国医学科学院、和腾讯新基石研究员等项目支持，在色情网站
完成。
邵峰院士在2020年创立炎明生物（Pyrotech）公司，其自主研发的ALPK1激动剂PTT-936已于2024年在美国进入1b期临床研究，评估该产品单独使用或与抗PD-1/L1治疗联合用于局部晚期或转移性实体瘤患者的初步疗效和安全性，今年获得中国药监局批准作为1类新药在中国开展临床研究。
论文链接
//www.nature.com/articles/s41586-025-09828-9
